在過(guò)去6年間，在大刀闊斧的政策改革之下，中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，2016年超越日本成為全球僅次于美國(guó)的第二大藥品市場(chǎng)。同時(shí)，中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)加快對(duì)外開(kāi)放的步伐，使中國(guó)成為全球最具潛力和活力的新興醫(yī)藥市場(chǎng)，對(duì)國(guó)外企業(yè)產(chǎn)生不可抗拒的吸引力。
2020年，雖然全球新冠疫情肆虐疊加地緣政治關(guān)系緊張，但是跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)如羅氏、拜耳、艾伯維和輝瑞等，與中國(guó)藥企的交易反而呈現(xiàn)出前所未有的迅猛勢(shì)頭。圍繞臨床試驗(yàn)、商業(yè)化和數(shù)據(jù)共享，跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)在2020年與中國(guó)藥企共計(jì)達(dá)成271項(xiàng)跨境許可合作協(xié)議。這個(gè)創(chuàng)紀(jì)錄的數(shù)量同比2019年和2015年分別增長(zhǎng)近50%和300%以上。
跨境許可合作為何快速增長(zhǎng)
在“中國(guó)制造2025”戰(zhàn)略目標(biāo)的推動(dòng)下，中國(guó)醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)深化改革，積極鼓勵(lì)、推動(dòng)創(chuàng)新。在兩票制、仿制藥集采、國(guó)家醫(yī)保談判等政策之下，國(guó)內(nèi)藥企加快了創(chuàng)新轉(zhuǎn)型與研發(fā)的節(jié)奏，這對(duì)于跨境許可合作起到了重大推動(dòng)作用。2020年跨境許可合作協(xié)議的增長(zhǎng)主要來(lái)自?xún)煞矫�，一方面是中�?guó)企業(yè)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化由國(guó)外企業(yè)發(fā)現(xiàn)的候選創(chuàng)新藥，另一方面是跨國(guó)公司在中國(guó)境外對(duì)中國(guó)研發(fā)的前沿藥物開(kāi)展同樣業(yè)務(wù)。
漸趨常態(tài)化的國(guó)家醫(yī)保藥品目錄談判及時(shí)將更多創(chuàng)新藥納入醫(yī)保，通過(guò)“以?xún)r(jià)換量”推動(dòng)創(chuàng)新藥銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)。雖然國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批數(shù)量較快增長(zhǎng)，但國(guó)家藥監(jiān)局每年批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥的主體仍是進(jìn)口藥品，跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)因此獲利頗豐。中國(guó)的新興醫(yī)藥市場(chǎng)日益成為跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)商業(yè)版圖中最具增長(zhǎng)潛力的部分，而與本土企業(yè)達(dá)成許可合作無(wú)疑是跨國(guó)集團(tuán)加快在中國(guó)研發(fā)和商業(yè)化的重要途徑。
跨境許可合作案例
跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)原本主要看重的是本土企業(yè)的銷(xiāo)售和生產(chǎn)能力，合作模式一般局限于合資辦廠等形式，然而近年來(lái)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閲@創(chuàng)新藥的許可合作，這意味著本土藥企的創(chuàng)新能力得到了國(guó)外企業(yè)的認(rèn)可。對(duì)于中國(guó)本土醫(yī)藥企業(yè)，與國(guó)外企業(yè)的合作伙伴關(guān)系可作為實(shí)現(xiàn)“國(guó)際化”的跳板，便于在境外開(kāi)展臨床試驗(yàn)、獲得上市許可，并通過(guò)本地化的團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。在2020年，圍繞創(chuàng)新藥權(quán)益授權(quán)的中外企業(yè)合作案例不勝枚舉。
禮來(lái)&君實(shí)生物
2020年5月，美國(guó)禮來(lái)（Eli Lilly）公司與君實(shí)生物達(dá)成一項(xiàng)2.55億美元的交易，合作開(kāi)發(fā)由禮來(lái)的JS016（LY-CoV016）和禮來(lái)的LY-CoV555組成的新冠病毒中和抗體組合療法。2021年1月，III期臨床試驗(yàn)BLAZE-1的結(jié)果顯示，在新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)新冠肺炎患者中，該組合療法顯著減少70%的新冠肺炎相關(guān)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2020年2月初，該組合療法被FDA授予緊急使用許可。2020年Q4，禮來(lái)的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)24%，其中LY-CoV555（bamlanivimab）單藥療法貢獻(xiàn)了8.7億美元銷(xiāo)售額，而該療法僅能減少57%的新冠肺炎相關(guān)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)計(jì)療效更佳的組合療法在2021年將為禮來(lái)帶來(lái)更高的利潤(rùn)。這一合作證明了中國(guó)的創(chuàng)新藥具有國(guó)際水平。
輝瑞&基石藥業(yè)
2020年10月，輝瑞（Pfizer）認(rèn)購(gòu)總價(jià)約2億美元的基石藥業(yè)新發(fā)股份，占基石藥業(yè)經(jīng)配股后已發(fā)行總股本的9.9%。股權(quán)認(rèn)購(gòu)?fù)瓿墒闺p方繼續(xù)推進(jìn)戰(zhàn)略合作框架中的一系列舉措，包括輝瑞獲得基石藥業(yè)后期研發(fā)階段的抗腫瘤藥物舒格利單抗（CS1001， PD-L1單抗）在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家授權(quán)，基石藥業(yè)獲得最高可達(dá)2.8億美元的里程碑付款及額外的特許權(quán)使用費(fèi)。10月底，基石藥業(yè)又與美國(guó)EQRx公司達(dá)成累計(jì)高達(dá)13億美元的戰(zhàn)略合作，將舒格利單抗、CS1003（PD-1單抗）在大中華區(qū)以外地區(qū)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利授予EQRx公司。
2020年10月，F(xiàn)DA先后授予舒格利單抗治療T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥資格認(rèn)定，以及單藥治療成人復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的突破性療法認(rèn)定。11月，舒格利單抗的新藥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，用于聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者�；帢I(yè)先后與輝瑞、EQRx公司的戰(zhàn)略合作，代表其創(chuàng)新能力得到了深度認(rèn)可。
禮來(lái)&信達(dá)生物
2020年8月，信達(dá)生物和“老朋友”禮來(lái)第四次達(dá)成合作，授予禮來(lái)信迪利單抗（PD-1單抗）在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，禮來(lái)將致力于將該藥推向北美、歐洲等市場(chǎng)。這是第一次中國(guó)自主研發(fā)的、已經(jīng)上市的大分子藥物將海外市場(chǎng)成功轉(zhuǎn)讓給世界500強(qiáng)藥企。根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將獲得累計(jì)超10億美元，包括2億美元的首付款和8.25億美元的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售里程碑付款。此外，信達(dá)生物將收到兩位數(shù)比例的凈銷(xiāo)售額提成。
2020年8月，信達(dá)生物和禮來(lái)在第21屆世界肺癌大會(huì)口頭公布了III期臨床試驗(yàn)ORIENT-11的期中分析結(jié)果，一線治療無(wú)EGFR敏感突變或ALK基因重排的晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，信迪利單抗聯(lián)合禮來(lái)的力比泰（注射用培美曲塞二鈉）和鉑類(lèi)對(duì)比安慰劑聯(lián)合力比泰和鉑類(lèi)，顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，達(dá)到了預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)家藥監(jiān)局已于2020年4月受理該適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，并于2021年2月批準(zhǔn)了該申請(qǐng)。信達(dá)生物和禮來(lái)預(yù)計(jì)將在美國(guó)和其他國(guó)家提交該適應(yīng)癥及其他適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。
艾伯維&天境生物
2020年9月，天境生物和艾伯維宣布就CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化建立廣泛的全球戰(zhàn)略合作關(guān)系。根據(jù)協(xié)議，艾伯維將獲得在大中華區(qū)以外的國(guó)家及地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化lemzoparlimab的許可權(quán)，并且向天境生物支付最高可達(dá)19.2億美元的首付款和里程碑付款（臨床開(kāi)發(fā)、監(jiān)管注冊(cè)及銷(xiāo)售）。
Lemzoparlimab是天境生物自主研發(fā)的高度差異化CD47單抗，通過(guò)獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，在保留與腫瘤細(xì)胞的較強(qiáng)結(jié)合能力的同時(shí)最大限度減少與正常紅細(xì)胞結(jié)合。在實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單注射給藥從1mg/kg至30mg/kg劑量范圍顯示出良好的耐受性，未觀察到劑量限制毒性或嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件。這顯示出lemzoparlimab在安全性方面的差異化優(yōu)勢(shì)，使其在全球CD47抗體的研發(fā)競(jìng)賽中脫穎而出。
跨境許可合作的隱憂
2020年，中外制藥企業(yè)跨境許可合作雖然再創(chuàng)新高，然而背后存在隱憂。跨國(guó)藥企長(zhǎng)期不滿的一方面是，在中國(guó)面臨知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的壓力。然而，中國(guó)已經(jīng)在積極努力完善藥品和醫(yī)療器械相關(guān)專(zhuān)利制度，2020年出臺(tái)了多項(xiàng)政策。2020年9月11日，國(guó)家藥監(jiān)局和國(guó)知局聯(lián)合公布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》。2020年10月17日，全國(guó)人大常委會(huì)通過(guò)《專(zhuān)利法》第四次修改，其中第76條規(guī)定了藥品上市審評(píng)審批過(guò)程中，上市許可申請(qǐng)人與專(zhuān)利權(quán)或利害關(guān)系人可以通過(guò)司法或行政途徑解決相關(guān)專(zhuān)利權(quán)糾紛。2020年10月29日，最高人民法院公布了《關(guān)于審理涉藥品上市審評(píng)審批專(zhuān)利民事案件使用法律若干問(wèn)題的規(guī)定》（征求意見(jiàn)稿）。我國(guó)將在2021年6月1日《專(zhuān)利法》修改生效后，正式推行藥品專(zhuān)利鏈接制度。
此外，美國(guó)國(guó)家安全專(zhuān)家擔(dān)心我國(guó)獲取美國(guó)的醫(yī)療數(shù)據(jù)，尤其是基因信息，進(jìn)而使用這些數(shù)據(jù)幫助開(kāi)發(fā)生化武器。負(fù)責(zé)評(píng)估與中國(guó)通商所帶來(lái)的國(guó)家安全風(fēng)險(xiǎn)的美中經(jīng)濟(jì)與安全審查委員會(huì)（US-China Economic and Security Review Commission）在2020年表示，中國(guó)將收集外國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)作為優(yōu)先事項(xiàng)，并通過(guò)“合法和非法手段”獲取美國(guó)信息。美國(guó)的擔(dān)心與指責(zé)是缺乏事實(shí)依據(jù)的無(wú)稽之談，相反，某些國(guó)家一直試圖獲取我國(guó)的“人類(lèi)遺傳資源”。
1998年6月，科技部、原衛(wèi)生部聯(lián)合制定了《人類(lèi)遺傳資源管理暫行辦法》，并聯(lián)合成立了中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室。近年來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)醫(yī)療健康領(lǐng)域鼓勵(lì)創(chuàng)新政策的陸續(xù)發(fā)布，出現(xiàn)了一些嚴(yán)重危害人類(lèi)遺傳資源安全性的行為，使人類(lèi)遺傳資源研究和利用的合規(guī)性審查成為醫(yī)療健康領(lǐng)域涉外投資的前置性程序。2019年3月，《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》審議通過(guò)，自2019年7月1日起施行。2020年7月，《刑法修正案（十一）》（草案）征求意見(jiàn)稿將人類(lèi)遺傳資源寫(xiě)入刑法。在新的管理?xiàng)l例下，時(shí)而仍有一些醫(yī)藥企業(yè)在涉外的商業(yè)活動(dòng)中觸犯條例而被通報(bào)處罰。
結(jié) 語(yǔ)
2020年，中國(guó)藥企跨境許可合作協(xié)議數(shù)量的大幅增長(zhǎng)，一方面顯示創(chuàng)新能力得到來(lái)自于成熟醫(yī)藥市場(chǎng)的國(guó)外藥企的認(rèn)可，另一方面反映了中國(guó)制藥行業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型勢(shì)頭迅猛。在全球化的今天，中國(guó)制藥行業(yè)通過(guò)“引進(jìn)來(lái)”和“走出去”正在深度融入國(guó)內(nèi)國(guó)際雙循環(huán)，勢(shì)必獲得長(zhǎng)足發(fā)展，造福全球人民。