我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作于2016年3月重新開啟。隨著這項(xiàng)工作的進(jìn)展，被行業(yè)漠視多年的制劑的重要性終于被廣泛認(rèn)知。由于該項(xiàng)工作僅針對(duì)口服固體制劑，被荒廢許久的體外溶出度研究瞬間成為行業(yè)焦點(diǎn)。

這令筆者聯(lián)想到1997年日本藥監(jiān)局開展的《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程（以下簡(jiǎn)稱“工程”）》。由于兩國制藥行業(yè)發(fā)展史極為相似，出現(xiàn)的問題也如出一轍（部分已上市口服固體制劑安全無效），故該國作法與經(jīng)驗(yàn)值得我國效仿和借鑒。

為此，本文對(duì)工程總設(shè)計(jì)師青柳神男先生（時(shí)任日本國家藥品檢驗(yàn)所藥品部一室主任）于2002年8月發(fā)表的“日本版橙皮書”進(jìn)行翻譯和解讀。通過介紹“日本版橙皮書”的來龍去脈與發(fā)展歷程，深入闡述體外溶出、體內(nèi)BE和臨床療效三者間關(guān)系，并結(jié)合我國口服固體制劑仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行討論，以供同仁參考。

值得關(guān)注的是，“日本版橙皮書”收錄了經(jīng)“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”確認(rèn)與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品，還記載了溶出度試驗(yàn)法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、再評(píng)價(jià)進(jìn)展情況等信息；尤其是給出了參比制劑在各生理pH值的多條溶出曲線，這對(duì)于未來的品質(zhì)監(jiān)管和預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收等諸多方面均提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。

筆者2003年8月-2004年2月曾在日本國家藥品檢驗(yàn)所藥品部進(jìn)修，師承青柳老師，系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了工程實(shí)施細(xì)節(jié)，并深切感受到日本官方的工作理念并非追求完美無缺和面面俱到，而是根據(jù)本國現(xiàn)狀與本土企業(yè)實(shí)際情況，制訂出因地制宜、活學(xué)活用的政策要求，從而實(shí)現(xiàn)在監(jiān)管框架下幫助和促進(jìn)企業(yè)發(fā)展，并且在專業(yè)上的運(yùn)用非常強(qiáng)調(diào)實(shí)用性和可操作性。

日美橙皮書的PK

日本版重視體外溶出度試驗(yàn)，美國版重視體內(nèi)BE試驗(yàn)

“美國版橙皮書”收錄了具有與原研藥體內(nèi)生物利用度相同的仿制藥；而“日本版橙皮書”則收錄了具有與原研藥體外溶出行為一致的仿制藥。

在口服固體制劑仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，日本官方主要有以下三個(gè)觀點(diǎn)：①只要體外溶出行為與原研藥一致，兩者的臨床療效就幾近一致；②溶出一致，生物等效性（BE）試驗(yàn)就幾乎沒有失敗的，所以BE試驗(yàn)在某種程度上甚至可忽略；③判斷仿制藥品質(zhì)的評(píng)價(jià)體系“溶出+BE試驗(yàn)=療效一致”，可以變成“溶出一致≈療效一致”。

而與之形成鮮明對(duì)比的是：美國FDA更看重體內(nèi)BE試驗(yàn)，對(duì)體外溶出不甚重視（但也許韜光養(yǎng)晦）。

橙皮書最早由美國FDA發(fā)行。由于封面為橙色，故人們習(xí)慣稱之為“橙皮書”，其全稱為“經(jīng)官方批準(zhǔn)的、臨床療效相同的藥品”。由于其中含有大量仿制藥，故只能通過不同的商品名來區(qū)分，但這些仿制藥均與原研藥進(jìn)行了BE試驗(yàn)驗(yàn)證。該書發(fā)行的目的是公布具有與原研藥臨床療效相同的仿制藥，從而促進(jìn)仿制藥使用，最終為降低患者醫(yī)療費(fèi)用和國家醫(yī)保支出做出貢獻(xiàn)。

日本版封面也采用了橙色，但名稱改為《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報(bào)集（暨日本藥典第三部）》，由厚生省藥品管理局審查管理課（相當(dāng)于我國注冊(cè)司）制作、藥事日?qǐng)?bào)社發(fā)行。日本藥監(jiān)局將“橙皮書”作為日本藥典第三部，可見其對(duì)溶出度試驗(yàn)的重視程度；且由于該書作為藥典的一部分，故為今后市場(chǎng)監(jiān)管抽查多條溶出曲線奠定了法規(guī)依據(jù)。

1997年，在日本開始的藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程是通過溶出行為一致性的評(píng)價(jià)手段來驗(yàn)證已上市仿制藥（包括已采用人體BE試驗(yàn)驗(yàn)證過的）質(zhì)量是否等同于原研藥。該實(shí)驗(yàn)涵蓋了人體內(nèi)消化道pH值全范圍（1.2～6.8），為此書中收載了經(jīng)官方認(rèn)定的各品種參比制劑多條特征溶出曲線，且為科學(xué)準(zhǔn)確地建立起這些曲線，采用了分五步制訂的流程。

由于日本版是以溶出一致性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，雖與美國以BE試驗(yàn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，但目標(biāo)是一致的，即促使仿制藥的臨床療效等同于原研藥，只不過采用的手段不同罷了。

“溶出度試驗(yàn)”為何受青睞？

日本重視體外溶出度試驗(yàn)的三個(gè)理由

那么，溶出一致就一定能保證臨床療效一致嗎？筆者的回答是：雖說無法完全保證，但可顯著防止臨床療效不一致！同時(shí)，溶出度試驗(yàn)相比于BE試驗(yàn)，具有事半功倍、多快好省等諸多優(yōu)點(diǎn)。

眾所周知，“日本橙皮書”產(chǎn)生的原因：一是政府鼓勵(lì)通過使用仿制藥降低醫(yī)療費(fèi)用的支出；二是隨著仿制藥生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)法的發(fā)展衍生而成。

日美兩國政府均清醒地意識(shí)到：唯有大量廉價(jià)的仿制藥上市，才能控制醫(yī)療費(fèi)用的不斷上漲；而達(dá)到該目標(biāo)的前提是仿制藥質(zhì)量要等同于原研藥；假設(shè)劣于原研藥，就無法也不應(yīng)使用該仿制藥。

理由1  區(qū)分仿制藥與原研藥的質(zhì)量差異

仿制藥與原研藥在療效上的差異問題，早在1960年歐美就有地高辛制劑和甲苯磺丁脲制劑臨床療效差異顯著的報(bào)道。其原因是處方與工藝的不同導(dǎo)致主成分在體內(nèi)的溶出和吸收不同，最終使得血藥濃度不同。

由此，為確保仿制藥臨床療效等同于原研藥，兩者的體內(nèi)生物利用度應(yīng)首先相同，也就是通常所說的需進(jìn)行BE試驗(yàn)驗(yàn)證，為此各國藥監(jiān)局均推出了仿制藥研發(fā)申報(bào)必須進(jìn)行該試驗(yàn)的規(guī)定，即采用AUC、Cmax、Tmax等參數(shù)來評(píng)價(jià)兩者在體內(nèi)的吸收速度與程度是否一致。

同時(shí)，隨著體外溶出度試驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)知到：可采用該實(shí)驗(yàn)來推斷藥物在體內(nèi)的釋放特性，并逐漸演變成采用該實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物的品質(zhì)管理。

《日本橙皮書》中寫到，雖然沒有仿制藥與原研藥治療效果出現(xiàn)明顯差異的報(bào)道，但溶出行為和生物利用度存在差異的研究報(bào)告并不少見，甚至有服用后藥片未崩解、以原型被排泄出的報(bào)告都存在。由此，有理由懷疑，出現(xiàn)以上情形的仿制藥，臨床療效會(huì)有問題，并有責(zé)任立即停止這些安全無效藥物的供應(yīng)。

理由2  彌補(bǔ)BE試驗(yàn)自身局限性

《日本橙皮書》指出，仿制藥的生物利用度與原研藥存在差別，主要是因政府批準(zhǔn)時(shí)所采用的評(píng)價(jià)法有問題。1980年前，日本國家局僅要求進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證血藥濃度一致性，但這無法保證人體內(nèi)生物利用度一致。1980年后，雖然要求將動(dòng)物改為人體，但并未要求企業(yè)進(jìn)行仿制制劑體外溶出行為與原研制劑的全面比較研究，因此可以說品質(zhì)監(jiān)管依然不夠充分，這主要是因?yàn)锽E試驗(yàn)自身存在的不足所致。

美國Hatch-Waxman法案推出BE試驗(yàn)時(shí)有1個(gè)核心前提：假設(shè)在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對(duì)患者是等同的。日本學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：在很多情形下該假設(shè)不成立，因年輕人體內(nèi)環(huán)境與中老年人相差甚遠(yuǎn)，但苦于倫理要求無法采用各年齡段、男女各半方式進(jìn)行BE試驗(yàn)；且試驗(yàn)費(fèi)用高昂、企業(yè)無法承受。因此，日本開創(chuàng)性地采用體外溶出評(píng)價(jià)手段來彌補(bǔ)BE試驗(yàn)的局限性。

此外，在日本，隨著老年化社會(huì)的進(jìn)展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的變化將顯著影響藥物的生物利用度。這揭示出：必須要求企業(yè)在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為的比較研究，且應(yīng)一致。

根據(jù)以上研究結(jié)論，1997年厚生省修訂了《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，要求仿制藥研發(fā)時(shí)必須進(jìn)行pH 1.0～7.0范圍的溶出行為比對(duì)研究，并應(yīng)一致。倘若出現(xiàn)不一致，其后的生物等效性試驗(yàn)必須采用胃酸缺乏人群或該藥物適應(yīng)癥人群作為BE試驗(yàn)受試者。通過該修訂，日本當(dāng)局便有信心保證，其批準(zhǔn)的仿制藥的質(zhì)量與原研藥出現(xiàn)臨床療效不一致的可能性幾乎不存在了。

另一種情況，如仿制“非那雄胺制劑”和“鹽酸坦索羅辛緩釋制劑”，倘若出現(xiàn)體外溶出行為不一致的某條溶出曲線，日本藥監(jiān)局會(huì)要求該仿制藥企業(yè)必須采用18～24位老年男性作為BE試驗(yàn)受試者，因?yàn)樵撍幍倪m應(yīng)癥僅針對(duì)此類人群。如此，日本仿制藥企業(yè)均極為務(wù)實(shí)地將各條溶出曲線做到一致后再來申報(bào)，此舉極大地促進(jìn)了該國制劑水平的提升。

理由3  替代已上市仿制藥再評(píng)價(jià)工作的“BE試驗(yàn)”

《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》修訂后，衍生出“已批準(zhǔn)上市的仿制藥按新評(píng)價(jià)法，若出現(xiàn)體外溶出行為與原研藥不一致現(xiàn)象，如何應(yīng)對(duì)”的新課題。為此，厚生省原安全科設(shè)立了“重新評(píng)估已上市藥物質(zhì)量”的研究課題與國家工程。

經(jīng)研究，日本發(fā)現(xiàn)很多已上市藥物的體外溶出行為與原研藥不一致，擔(dān)心這些藥物的體內(nèi)生物利用度在某類患者體內(nèi)也會(huì)與原研藥不一致，從而影響臨床療效。對(duì)此，日本專家組一致認(rèn)為：如采用人體BE試驗(yàn)對(duì)已上市大量藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)，無論是時(shí)間、費(fèi)用和資源等諸多方面都面臨巨大挑戰(zhàn)，由此想到采用簡(jiǎn)單易行的溶出度試驗(yàn)來替代BE試驗(yàn)。與后者相比，前者可敏銳地揭示出不同來源制劑間的溶出行為是否一致，且一旦出現(xiàn)不一致，就極有可能出現(xiàn)在某類患者體內(nèi)生物利用度不一致的情況。

最終，專家組一致認(rèn)為：針對(duì)仿制藥，通過與原研藥比較pH 1.0～7.0溶出行為，只要均一致，則出現(xiàn)生物不等效的概率是極低的。同時(shí)，還確認(rèn)了“體外溶出一致、體內(nèi)生物利用度不一致的案例是極少”的客觀事實(shí)。為此，專家組以該專業(yè)理念為立足點(diǎn)開始實(shí)施品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程，并將確認(rèn)了溶出行為一致性的仿制藥品目錄收載于“日本橙皮書”中公開出版。

從“日本版橙皮書”的來龍去脈可知，日本學(xué)者并不唯美國馬首是瞻，而是開創(chuàng)性地采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)手段，值得我們深思。

溶出度試驗(yàn)具有極高的使用價(jià)值

可在仿制藥研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控、監(jiān)管、臨床使用等方面發(fā)揮出巨大作用

由于“日本橙皮書”詳盡記錄了各品種參比制劑的溶出度試驗(yàn)法、多條特征溶出曲線、溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、品質(zhì)再評(píng)價(jià)進(jìn)展步驟等大量信息，所以其具備了極高的使用價(jià)值。如“揭示并公開參比/原研制劑在pH 1.2～6.8范圍的多條特征溶出曲線”就屬全世界首創(chuàng)。

首先，我們可從這些曲線的形狀預(yù)測(cè)出藥物在體內(nèi)消化道的釋放行為，例如各pH值溶出曲線均一致的藥物，我們便可認(rèn)為其在體內(nèi)的吸收、即產(chǎn)生有效血藥濃度不會(huì)受人體環(huán)境的影響，即在任何人群體內(nèi)的生物利用度均良好；反之，在6.8介質(zhì)中釋放緩慢的藥物，我們便可推測(cè)其在胃酸缺乏患者體內(nèi)釋放可能存在問題，從而導(dǎo)致有效性出現(xiàn)問題。

其次，從多條溶出曲線形狀和API在各pH值介質(zhì)中的溶解度，我們還可洞悉制劑優(yōu)劣。除了緩控釋制劑和腸溶制劑外，各pH值介質(zhì)中的溶出行為應(yīng)與溶解度正相關(guān)，倘若未出現(xiàn)此情形，我們則懷疑制劑質(zhì)量有問題。

第三，以公開的參比制劑多條特征溶出曲線為基礎(chǔ)，我們可以監(jiān)測(cè)各仿制藥企業(yè)的產(chǎn)品是否與其一致；這一做法相比僅規(guī)定下限的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而言要嚴(yán)格得多，從而促使我們藥監(jiān)部門貫徹實(shí)施對(duì)仿制藥質(zhì)量的長(zhǎng)期有效監(jiān)管，并最終肩負(fù)起“為廣大民眾提供品質(zhì)優(yōu)良、質(zhì)量均一穩(wěn)定仿制藥”的崇高使命。

以上這些溶出度試驗(yàn)的特點(diǎn)，是BE試驗(yàn)無法比擬的，且BE試驗(yàn)僅能進(jìn)行1次、未來無法重現(xiàn)，這樣的評(píng)價(jià)手段，我們還有必要抱殘守缺嗎？