在國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)上，可搜索到“關(guān)聯(lián)審評(píng)”的兩個(gè)關(guān)鍵文件，分別是2016年8月10日發(fā)布的《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號(hào)）》，以及2017年11月30日發(fā)布的《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)）》。
可以看出，一開(kāi)始關(guān)聯(lián)審評(píng)并沒(méi)有將原料藥包含在內(nèi)，而是在藥包材、藥用輔料和藥品聯(lián)合審評(píng)試行逐漸穩(wěn)定后，才將原料藥納入其中，期間觀察了一年多時(shí)間。這既跟上了國(guó)際藥品審評(píng)先進(jìn)政策的步伐，也顯示出了國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)一項(xiàng)新政策推行的謹(jǐn)慎認(rèn)真態(tài)度。
從“4+7”試點(diǎn)集采結(jié)果看，原料藥制劑一體化企業(yè)未來(lái)在競(jìng)爭(zhēng)中會(huì)有很大優(yōu)勢(shì)。不過(guò)從審批數(shù)據(jù)看，2017年年底才正式公布的關(guān)聯(lián)審評(píng)決定，實(shí)施一年來(lái)卻進(jìn)展緩慢，原因何在？
A 原料藥
政策過(guò)渡影響大
藥審中心官網(wǎng)中原料藥登記數(shù)據(jù)庫(kù)中現(xiàn)共有2614條記錄，但其中已激活并批準(zhǔn)完成與上市制劑聯(lián)合審評(píng)審批的只有156條，占比僅為6.2%，大部分原料藥依然處于未與制劑完成關(guān)聯(lián)的狀態(tài)，甚至還有19條原料藥已經(jīng)失效。
過(guò)渡期影響涉及各方
這個(gè)結(jié)果看起來(lái)似乎不太盡如人意，但考慮到藥品審評(píng)所需時(shí)限和政策過(guò)渡的影響，也是可以接受的。
2017年12月1日起，國(guó)家局調(diào)整和實(shí)施藥品注冊(cè)受理工作新的職能范圍，由國(guó)家局審評(píng)審批、備案的注冊(cè)申請(qǐng)，均改為國(guó)家局直接受理。包括新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、新藥生產(chǎn)（含新藥證書(shū)）申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)，國(guó)家局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)等。由省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門審批、備案的藥品注冊(cè)申請(qǐng)仍由省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門受理。
國(guó)家藥監(jiān)局這項(xiàng)職能調(diào)整在關(guān)聯(lián)審評(píng)政策發(fā)布后的第二天就開(kāi)始實(shí)施了，體現(xiàn)了其對(duì)藥品審評(píng)新政的重視。不過(guò)，大量藥品注冊(cè)資料直接由國(guó)家局受理，無(wú)疑加大了國(guó)家局的工作量。再加上處于政策過(guò)渡階段，藥企和藥審部門都需要一定的時(shí)間去學(xué)習(xí)和適應(yīng)新的藥審工作程序，這些都不同程度地影響到藥審工作效率。
企業(yè)方面，盡管對(duì)于關(guān)聯(lián)審評(píng)，前期已有大量風(fēng)聲放出，但在沒(méi)有正式文件發(fā)布之前，也沒(méi)有幾家藥企敢于貿(mào)然提前布局。
一來(lái)國(guó)家政策當(dāng)時(shí)尚未明確，大部分原料藥企業(yè)并沒(méi)有專門的下游制劑生產(chǎn)商，政策公布后再去尋求制劑廠商合作，既費(fèi)時(shí)又費(fèi)力。
二來(lái)許多制藥企業(yè)原料藥的再注冊(cè)批件尚未到有效期，按照規(guī)定還是具有法律效應(yīng)的。因此，這類企業(yè)暫不急于找制劑廠商進(jìn)行合作。
當(dāng)然，也有制劑企業(yè)不愿輕易改變?cè)纤巵?lái)源的因素。畢竟重大變更需要重新進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、現(xiàn)場(chǎng)和抽樣檢查，甚至是加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，一系列工作會(huì)讓制劑停產(chǎn)至少半年時(shí)間。這些顯然是制劑廠商無(wú)法接受的，除非能夠帶來(lái)遠(yuǎn)超投入的收益。
不過(guò)，隨著未來(lái)政策的不斷實(shí)施推進(jìn)，完成與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的原料藥登記數(shù)量將明顯上升。
進(jìn)一步完善的規(guī)定
政策中規(guī)定，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在境內(nèi)提出的注冊(cè)分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請(qǐng)所使用的原料藥均要與相應(yīng)制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)。至于1類和2.1類的創(chuàng)新藥和革新藥，原本就有規(guī)定需要在藥品申請(qǐng)時(shí)同時(shí)提交原料藥加制劑申請(qǐng)。
雖然原料藥由原先的“審批制”改為“先登記再與制劑一并審評(píng)”，但資料主要內(nèi)容并無(wú)變化，基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、對(duì)照品、藥包材、穩(wěn)定性等缺一不可。此外，還需按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告，在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請(qǐng)人。
因此，整體來(lái)說(shuō)，此次政策的改進(jìn)，將藥品的審評(píng)要求進(jìn)一步嚴(yán)格完善化了。
B 藥用輔料
部分輔料可免登記
藥用輔料在藥審中心共有1209條記錄，其中已激活并批準(zhǔn)完成與上市制劑聯(lián)合審評(píng)審批的只有15條，占比僅為1.2%，數(shù)量和占比量都遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于原料藥。不過(guò)值得慶幸的是，暫時(shí)還沒(méi)有失效的藥用輔料產(chǎn)品。
完成與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料數(shù)量少的原因，與原料藥基本一致；至于整體登記數(shù)量依然比原料藥少，則是因?yàn)橛胁糠炙幱幂o料產(chǎn)品制備工藝簡(jiǎn)單、長(zhǎng)期使用且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定等，國(guó)家局給予免于登記的特權(quán)（具體見(jiàn)表1）。
對(duì)于這些免于登記的藥用輔料，現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》已收載的，應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》要求；現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》未收載的，應(yīng)符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行版美國(guó)藥典/國(guó)家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；其他輔料，應(yīng)符合藥用要求。
藥用輔料登記資料主要內(nèi)容包括企業(yè)基本信息、輔料基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、批檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究等，要求參照國(guó)家局通告2016年第155號(hào)中的藥用輔料申報(bào)資料。同樣，也要按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告，以及在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)及時(shí)在登記平臺(tái)中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請(qǐng)人。
C 藥包材
相容性研究成難點(diǎn)
藥包材數(shù)據(jù)庫(kù)目前共有2602條數(shù)據(jù)，其中只有3條已完成關(guān)聯(lián)審評(píng)，數(shù)量占比是三者中最少的，僅有0.1%。
除了與原料藥和藥用輔料的共性原因外，還有一點(diǎn)重要原因或難點(diǎn)是藥包材安全性和相容性研究的要求較之前有所提高，許多藥包材企業(yè)并沒(méi)有相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)，只能向第三方機(jī)構(gòu)尋求幫助。但目前相關(guān)案例并不多，大家也都還在探索階段。
2016年第155號(hào)文對(duì)藥包材申報(bào)資料要求（試行）中，對(duì)藥包材安全性和相容性研究的要求見(jiàn)表2。
可以看出，對(duì)于藥包材安全性和相容性研究這方面，國(guó)家還沒(méi)有太明確的要求，只是規(guī)定了適用的范圍。搜索國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)，與藥包材相容性有關(guān)的現(xiàn)行指導(dǎo)原則也只有兩條，分別是2012年9月發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，以及2015年7月發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，都是試行文件。而具體如何操作實(shí)施，還是需要藥包材和制劑企業(yè)按照藥品特性自行研究發(fā)掘。
目前來(lái)說(shuō)，藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或包裝材料選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。
首先，應(yīng)對(duì)包裝組件所用材料以及添加劑等進(jìn)行分析，然后通過(guò)初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，并通過(guò)藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對(duì)制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認(rèn)包裝材料可保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。
上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評(píng)估該變更對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)影響程度設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)行研究，特別是應(yīng)進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對(duì)藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會(huì)導(dǎo)致安全性風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于塑料材料，相容性研究?jī)?nèi)容主要包括提取實(shí)驗(yàn)、相互作用研究（遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)）和安全性研究三個(gè)方面。對(duì)于玻璃材料，相容性研究?jī)?nèi)容主要包括模擬試驗(yàn)和相互作用研究，針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目要選擇專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏、適宜的經(jīng)過(guò)分析方法驗(yàn)證的方法。
結(jié)語(yǔ)<<<
關(guān)聯(lián)審評(píng)政策已經(jīng)施行一年多時(shí)間，目前來(lái)看進(jìn)展緩慢。而隨著相關(guān)政策和指導(dǎo)原則的不斷完善，以及先前原輔料和藥包材“政策福利”逐漸到期，再加上一致性評(píng)價(jià)工作和MAH制度對(duì)高質(zhì)量藥用原輔料和藥包材需求的不斷提高，這一系列因素將促使更多的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)積極與藥用制劑廠商的合作，并不斷提高自身產(chǎn)品的質(zhì)量。
未來(lái)，國(guó)產(chǎn)藥品的質(zhì)量也將更上一層樓。