醫(yī)藥網(wǎng)7月9日訊 體外診斷行業(yè)是醫(yī)療器械重要的細分領域，也是投資人關注的重點投資領域之一。預計2019年我國體外診斷市場規(guī)模有望達到723億元人民幣，3年間年均復合增長率高達18.7%，呈現(xiàn)穩(wěn)定高速發(fā)展態(tài)勢。體外診斷按照檢測原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細分領域行業(yè)目前正處于成長期，臨床應用逐步拓展，是體外診斷中最具創(chuàng)新力、增速最快的市場。
在分子診斷領域，伴隨診斷在國內(nèi)發(fā)展方興未艾，已有多個創(chuàng)新產(chǎn)品獲批；液體活檢和無創(chuàng)癌癥早篩尚處于萌芽期，國內(nèi)企業(yè)可積極追趕國外巨頭；基因測序儀領域中，Illumina公司一家獨大，第三、四代測序技術(shù)還未發(fā)展成熟。
伴隨診斷（CDx）是一種與靶向藥物相關的體外診斷技術(shù)，主要通過測量人體內(nèi)蛋白、變異基因的表達水平了解不同患者對特定藥物的治療反應，篩選出最合適的用藥人群，并有針對性地進行個體化治療。
伴隨診斷也可簡單理解為伴隨靶向藥而展開的診斷。1998年，第一個伴隨診斷Her2/neu檢測與乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗同時獲批。目前伴隨診斷主要應用于肺癌、結(jié)直腸癌等領域。截至2018年4 月，已有多種靶向藥物的伴隨診斷產(chǎn)品被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于臨床。
根據(jù)英國Visiongain研究所的測算，2021年伴隨診斷器材和診斷試驗服務市場估值將達到113.6億美元，年復合增長率為22%。除歐美以外的其他地區(qū)占比有望上升，屆時中國的市場份額預期可達到6.5%，測算下來中國伴隨診斷市場約50億元。
高通量測序技術(shù)又稱下一代測序技術(shù)（NGS），在檢測未知序列、未知突變、高通量多位點檢測方面具有優(yōu)勢，與伴隨診斷領域常用的基因擴增技術(shù)（PCR）相比，適用于諸如乳腺癌易感基因（BRCA）等有上千個突變位點的靶點檢測。NGS作為伴隨診斷領域一大研發(fā)熱點，自2016年以來在美國已有4款產(chǎn)品獲批上市。
我國在NGS的研發(fā)上緊隨美國的腳步。2018年，燃石醫(yī)學、諾禾致源、南京世和、艾德生物的NGS伴隨診斷產(chǎn)品相繼獲批，前三家公司的NGS產(chǎn)品均僅適用于非小細胞肺癌，針對EGFR、ALK以及ROS1上的基因突變，而艾德生物獲批的伴隨診斷產(chǎn)品“人類10基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）”在此基礎上首次實現(xiàn)了跨癌種檢測，納入了KRAS野生型的檢測以應對結(jié)直腸癌。
NGS伴隨診斷產(chǎn)品基因突變聯(lián)合檢測試劑盒作為PCR產(chǎn)品的重要補充，主要運用于突變點位較多的基因檢測以及腫瘤檢測大Panel平臺。其成本較高、操作復雜，且存在融合基因陽性檢出率低于PCR等技術(shù)瓶頸。未來，伴隨診斷幾個技術(shù)平臺將持續(xù)共存，且現(xiàn)階段（3～5年）伴隨診斷仍將以PCR技術(shù)為主導。
基因測序
1975年誕生的基因測序技術(shù)為人們從基因水平上篩查疾病、診斷病因奠定了技術(shù)基礎。幾十年來，基因檢測技術(shù)不斷提高，21世紀初，以羅氏公司（Roche）的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa和Hiseq技術(shù)以及ABI公司的SOLiD技術(shù)為標記的第二代測序技術(shù)誕生。第二代測序技術(shù)大大降低了測序成本，大幅度提高了測序速度，并且保持了高準確性。在此之前，完成一個人類基因組的測序需要3年時間，而使用第二代測序技術(shù)則僅僅需要1周。現(xiàn)在，基因測序的成本已經(jīng)進一步降低，2014年人類基因組測序成本降至1000美元以下。隨著Illumina公司NovaSeq系列測序儀的推出，預計人類基因組測序成本有望進一步降低至約100美元。
第三、四代測序技術(shù)相對于第二代測序技術(shù)而言，在讀長和測序速度方面具有較大優(yōu)勢，在通量和準確度上則存在不足。
目前，基因測序被大規(guī)模應用于臨床診療，尤其是癌癥、產(chǎn)前診斷和遺傳病領域。據(jù)華大基因招股說明書數(shù)據(jù)，近幾年來全球基因測序市場飛速發(fā)展，從2007年的7.94億美元增長到2015年的59億美元，預計未來幾年依舊會保持快速增長，2020年將達到138億美元，年復合增長率為18.7%。
全球最大的測序儀廠商為美國的Illumina公司。2017年Illumina公司收入27.52億美元，占全球基因測序儀80%以上的市場份額。該公司的HiSeq 2000是目前市場上最主流的測序儀。2018年，Illumina公司以約12億美元收購了太平洋生物科學公司（Pacific Biosciences），將PacBio的長讀長測序技術(shù)與其自身的高通量、短讀長測序平臺相結(jié)合，形成了一家獨大的局面。
據(jù)預測，有望成為第四代測序技術(shù)的是納米孔（Nanopore）測序技術(shù)。該技術(shù)具有長讀長、實時、小型化等特點。不過，目前PacBio及Oxford Nanopore測序技術(shù)的準確度還待進一步提高。
液體活檢
液體活檢是指利用人體體液作為標本來源檢測獲取腫瘤相關信息的技術(shù)。相比傳統(tǒng)侵入式組織活檢，液體活檢具有依從性佳、標本易獲取、特異性好等優(yōu)勢。更重要的是，其能有效克服腫瘤異質(zhì)性，可有效實現(xiàn)精準的腫瘤輔助診斷、實時監(jiān)測、療效評價及預后判斷。因此，液體活檢有望成為癌癥早期輔助診斷、伴隨診斷、治療監(jiān)測及預后評估的理想技術(shù)。液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和外泌體等檢測，其中ctDNA與CTC是目前最受關注的兩類液體活檢靶標。ctDNA是指人體血液循環(huán)中攜帶有腫瘤特異性基因突變、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)變異及甲基化等信息的DNA片段，主要來源于壞死或凋亡的腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞或者腫瘤細胞分泌的外泌體。CTC是指自發(fā)或被動地從實體腫瘤病灶脫落進入血液循環(huán)的腫瘤細胞。作為腫瘤轉(zhuǎn)移/復發(fā)的“種子”，CTC攜帶有大量與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及耐藥相關的信息。
目前，實驗室常用的ctDNA檢測技術(shù)包括擴增受阻突變體系（ARMS）、二代測序（NGS）、數(shù)字PCR（dPCR）和核酸質(zhì)譜檢測等。ARMS方法是目前獲得我國藥品監(jiān)管部門批準可用于臨床ctDNA檢測的方法，在臨床實踐中應用相對普遍。國內(nèi)液體活檢僅用于無法獲取組織標本的患者，ctDNA可用于指導肺癌EGFR靶向藥物選擇與伴隨診斷，但其他應用則尚處于科研探索階段。
2018年，美國Guardant公司與阿斯利康達成一項合作協(xié)議，將為阿斯利康的奧希替尼開發(fā)一種Guardant360 CDx檢測，并向FDA申請注冊。這項檢測將適用于微創(chuàng)血液檢查發(fā)現(xiàn)能夠?qū)W希替尼產(chǎn)生響應的患者。Guardant還利用Guardant OMNI平臺開發(fā)基于血漿的腫瘤突變負荷（TMB）評分CDx測試。這一測試將用于預測患者對阿斯利康腫瘤學研發(fā)管線中免疫療法和靶向療法的響應。FDA已經(jīng)授予Guardant OMNI診斷儀器突破性醫(yī)療器械認定，用于檢測基于血漿的TMB評分。
CTC的發(fā)展卻并不順利。CellSearch是計數(shù)分析CTC的產(chǎn)品，由美國強生公司開發(fā)。它是全球第一個經(jīng)過FDA（2004年獲批）和我國藥品監(jiān)管部門（2012年獲批）批準用于惡性腫瘤疾病管理的CTC商業(yè)化產(chǎn)品，但它已于2016年初停止銷售。
目前，液體活檢成熟產(chǎn)品少，大部分處于早期階段，市場空間大，能否提高特異性和敏感性將直接決定未來的行業(yè)空間。
無創(chuàng)癌癥早篩
美國精密科學公司（EXAS）的Cologuard代表了無創(chuàng)癌癥篩查的技術(shù)前沿。EXAS于1995年成立，2001年在納斯達克上市。2014年，F(xiàn)DA批準Cologuard作為首個結(jié)直腸癌早篩方法。EXAS通過分析糞便DNA和便血中的生物標志物來篩查結(jié)直腸癌。大量臨床試驗證實，Cologuard在普通風險人群中篩查結(jié)直腸癌的敏感性為92%，篩查結(jié)直腸癌癌前病變的敏感性為69%，整體特異性為87%，得到美國癌癥協(xié)會及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡推薦。
2018年，EXAS收入4.54億美元，尚未實現(xiàn)盈利，市值約111.8億美元，漲幅154.9倍，為過去10年漲幅最大的醫(yī)藥股（110億美元市值以上）。