醫(yī)藥網(wǎng)7月9日訊　體外診斷行業(yè)是醫(yī)療器械重要的細(xì)分領(lǐng)域，也是投資人關(guān)注的重點(diǎn)投資領(lǐng)域之一。預(yù)計(jì)2019年我國(guó)體外診斷市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到723億元人民幣，3年間年均復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)18.7%，呈現(xiàn)穩(wěn)定高速發(fā)展態(tài)勢(shì)。體外診斷按照檢測(cè)原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細(xì)分領(lǐng)域行業(yè)目前正處于成長(zhǎng)期，臨床應(yīng)用逐步拓展，是體外診斷中最具創(chuàng)新力、增速最快的市場(chǎng)。

在分子診斷領(lǐng)域，伴隨診斷在國(guó)內(nèi)發(fā)展方興未艾，已有多個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品獲批；液體活檢和無(wú)創(chuàng)癌癥早篩尚處于萌芽期，國(guó)內(nèi)企業(yè)可積極追趕國(guó)外巨頭；基因測(cè)序儀領(lǐng)域中，Illumina公司一家獨(dú)大，第三、四代測(cè)序技術(shù)還未發(fā)展成熟。

伴隨診斷（CDx）是一種與靶向藥物相關(guān)的體外診斷技術(shù)，主要通過(guò)測(cè)量人體內(nèi)蛋白、變異基因的表達(dá)水平了解不同患者對(duì)特定藥物的治療反應(yīng)，篩選出最合適的用藥人群，并有針對(duì)性地進(jìn)行個(gè)體化治療。

伴隨診斷也可簡(jiǎn)單理解為伴隨靶向藥而展開(kāi)的診斷。1998年，第一個(gè)伴隨診斷Her2/neu檢測(cè)與乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗同時(shí)獲批。目前伴隨診斷主要應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌等領(lǐng)域。截至2018年4 月，已有多種靶向藥物的伴隨診斷產(chǎn)品被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床。

根據(jù)英國(guó)Visiongain研究所的測(cè)算，2021年伴隨診斷器材和診斷試驗(yàn)服務(wù)市場(chǎng)估值將達(dá)到113.6億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為22%。除歐美以外的其他地區(qū)占比有望上升，屆時(shí)中國(guó)的市場(chǎng)份額預(yù)期可達(dá)到6.5%，測(cè)算下來(lái)中國(guó)伴隨診斷市場(chǎng)約50億元。

高通量測(cè)序技術(shù)又稱下一代測(cè)序技術(shù)（NGS），在檢測(cè)未知序列、未知突變、高通量多位點(diǎn)檢測(cè)方面具有優(yōu)勢(shì)，與伴隨診斷領(lǐng)域常用的基因擴(kuò)增技術(shù)（PCR）相比，適用于諸如乳腺癌易感基因（BRCA）等有上千個(gè)突變位點(diǎn)的靶點(diǎn)檢測(cè)。NGS作為伴隨診斷領(lǐng)域一大研發(fā)熱點(diǎn)，自2016年以來(lái)在美國(guó)已有4款產(chǎn)品獲批上市。

我國(guó)在NGS的研發(fā)上緊隨美國(guó)的腳步。2018年，燃石醫(yī)學(xué)、諾禾致源、南京世和、艾德生物的NGS伴隨診斷產(chǎn)品相繼獲批，前三家公司的NGS產(chǎn)品均僅適用于非小細(xì)胞肺癌，針對(duì)EGFR、ALK以及ROS1上的基因突變，而艾德生物獲批的伴隨診斷產(chǎn)品“人類10基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）”在此基礎(chǔ)上首次實(shí)現(xiàn)了跨癌種檢測(cè)，納入了KRAS野生型的檢測(cè)以應(yīng)對(duì)結(jié)直腸癌。

NGS伴隨診斷產(chǎn)品基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒作為PCR產(chǎn)品的重要補(bǔ)充，主要運(yùn)用于突變點(diǎn)位較多的基因檢測(cè)以及腫瘤檢測(cè)大Panel平臺(tái)。其成本較高、操作復(fù)雜，且存在融合基因陽(yáng)性檢出率低于PCR等技術(shù)瓶頸。未來(lái)，伴隨診斷幾個(gè)技術(shù)平臺(tái)將持續(xù)共存，且現(xiàn)階段（3～5年）伴隨診斷仍將以PCR技術(shù)為主導(dǎo)。

基因測(cè)序

1975年誕生的基因測(cè)序技術(shù)為人們從基因水平上篩查疾病、診斷病因奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。幾十年來(lái)，基因檢測(cè)技術(shù)不斷提高，21世紀(jì)初，以羅氏公司（Roche）的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa和Hiseq技術(shù)以及ABI公司的SOLiD技術(shù)為標(biāo)記的第二代測(cè)序技術(shù)誕生。第二代測(cè)序技術(shù)大大降低了測(cè)序成本，大幅度提高了測(cè)序速度，并且保持了高準(zhǔn)確性。在此之前，完成一個(gè)人類基因組的測(cè)序需要3年時(shí)間，而使用第二代測(cè)序技術(shù)則僅僅需要1周�，F(xiàn)在，基因測(cè)序的成本已經(jīng)進(jìn)一步降低，2014年人類基因組測(cè)序成本降至1000美元以下。隨著Illumina公司NovaSeq系列測(cè)序儀的推出，預(yù)計(jì)人類基因組測(cè)序成本有望進(jìn)一步降低至約100美元。

第三、四代測(cè)序技術(shù)相對(duì)于第二代測(cè)序技術(shù)而言，在讀長(zhǎng)和測(cè)序速度方面具有較大優(yōu)勢(shì)，在通量和準(zhǔn)確度上則存在不足。

目前，基因測(cè)序被大規(guī)模應(yīng)用于臨床診療，尤其是癌癥、產(chǎn)前診斷和遺傳病領(lǐng)域。據(jù)華大基因招股說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)，近幾年來(lái)全球基因測(cè)序市場(chǎng)飛速發(fā)展，從2007年的7.94億美元增長(zhǎng)到2015年的59億美元，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年依舊會(huì)保持快速增長(zhǎng)，2020年將達(dá)到138億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為18.7%。

全球最大的測(cè)序儀廠商為美國(guó)的Illumina公司。2017年Illumina公司收入27.52億美元，占全球基因測(cè)序儀80%以上的市場(chǎng)份額。該公司的HiSeq 2000是目前市場(chǎng)上最主流的測(cè)序儀。2018年，Illumina公司以約12億美元收購(gòu)了太平洋生物科學(xué)公司（Pacific Biosciences），將PacBio的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)與其自身的高通量、短讀長(zhǎng)測(cè)序平臺(tái)相結(jié)合，形成了一家獨(dú)大的局面。

據(jù)預(yù)測(cè)，有望成為第四代測(cè)序技術(shù)的是納米孔（Nanopore）測(cè)序技術(shù)。該技術(shù)具有長(zhǎng)讀長(zhǎng)、實(shí)時(shí)、小型化等特點(diǎn)。不過(guò)，目前PacBio及Oxford Nanopore測(cè)序技術(shù)的準(zhǔn)確度還待進(jìn)一步提高。

液體活檢

液體活檢是指利用人體體液作為標(biāo)本來(lái)源檢測(cè)獲取腫瘤相關(guān)信息的技術(shù)。相比傳統(tǒng)侵入式組織活檢，液體活檢具有依從性佳、標(biāo)本易獲取、特異性好等優(yōu)勢(shì)。更重要的是，其能有效克服腫瘤異質(zhì)性，可有效實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤輔助診斷、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。因此，液體活檢有望成為癌癥早期輔助診斷、伴隨診斷、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的理想技術(shù)。液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和外泌體等檢測(cè)，其中ctDNA與CTC是目前最受關(guān)注的兩類液體活檢靶標(biāo)。ctDNA是指人體血液循環(huán)中攜帶有腫瘤特異性基因突變、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)變異及甲基化等信息的DNA片段，主要來(lái)源于壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體。CTC是指自發(fā)或被動(dòng)地從實(shí)體腫瘤病灶脫落進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。作為腫瘤轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的“種子”，CTC攜帶有大量與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及耐藥相關(guān)的信息。

目前，實(shí)驗(yàn)室常用的ctDNA檢測(cè)技術(shù)包括擴(kuò)增受阻突變體系（ARMS）、二代測(cè)序（NGS）、數(shù)字PCR（dPCR）和核酸質(zhì)譜檢測(cè)等。ARMS方法是目前獲得我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)可用于臨床ctDNA檢測(cè)的方法，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用相對(duì)普遍。國(guó)內(nèi)液體活檢僅用于無(wú)法獲取組織標(biāo)本的患者，ctDNA可用于指導(dǎo)肺癌EGFR靶向藥物選擇與伴隨診斷，但其他應(yīng)用則尚處于科研探索階段。

2018年，美國(guó)Guardant公司與阿斯利康達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，將為阿斯利康的奧希替尼開(kāi)發(fā)一種Guardant360 CDx檢測(cè)，并向FDA申請(qǐng)注冊(cè)。這項(xiàng)檢測(cè)將適用于微創(chuàng)血液檢查發(fā)現(xiàn)能夠?qū)�奧希替尼產(chǎn)生響應(yīng)的患者。Guardant還利用Guardant OMNI平臺(tái)開(kāi)發(fā)基于血漿的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）評(píng)分CDx測(cè)試。這一測(cè)試將用于預(yù)測(cè)患者對(duì)阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)管線中免疫療法和靶向療法的響應(yīng)。FDA已經(jīng)授予Guardant OMNI診斷儀器突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，用于檢測(cè)基于血漿的TMB評(píng)分。

CTC的發(fā)展卻并不順利。CellSearch是計(jì)數(shù)分析CTC的產(chǎn)品，由美國(guó)強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)。它是全球第一個(gè)經(jīng)過(guò)FDA（2004年獲批）和我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)（2012年獲批）批準(zhǔn)用于惡性腫瘤疾病管理的CTC商業(yè)化產(chǎn)品，但它已于2016年初停止銷(xiāo)售。

目前，液體活檢成熟產(chǎn)品少，大部分處于早期階段，市場(chǎng)空間大，能否提高特異性和敏感性將直接決定未來(lái)的行業(yè)空間。

無(wú)創(chuàng)癌癥早篩

美國(guó)精密科學(xué)公司（EXAS）的Cologuard代表了無(wú)創(chuàng)癌癥篩查的技術(shù)前沿。EXAS于1995年成立，2001年在納斯達(dá)克上市。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cologuard作為首個(gè)結(jié)直腸癌早篩方法。EXAS通過(guò)分析糞便DNA和便血中的生物標(biāo)志物來(lái)篩查結(jié)直腸癌。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，Cologuard在普通風(fēng)險(xiǎn)人群中篩查結(jié)直腸癌的敏感性為92%，篩查結(jié)直腸癌癌前病變的敏感性為69%，整體特異性為87%，得到美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦。

2018年，EXAS收入4.54億美元，尚未實(shí)現(xiàn)盈利，市值約111.8億美元，漲幅154.9倍，為過(guò)去10年漲幅最大的醫(yī)藥股（110億美元市值以上）。